自噬功能异常将导致神经退行性疾病
2016-09-26 17:43:12   来源:上海有机化学研究所
内容摘要
细胞自噬主要参与降解细胞内的大型蛋白聚集体、衰老损伤的细胞器以及侵入细胞的病原体等。它的功能异常与多种神经退行性疾病的发生密切相关。上海有机化学研究所近日揭示了自噬功能异常导致的神经退行性疾病的结构机制。

Optineurin(OPTN)是一个多功能的自噬受体蛋白,在细胞选择性自噬的底物识别环节发挥着重要的作用。但是,迄今为止,关于OPTN蛋白与TBK1相互作用的结构基础以及与POAG和ALS疾病相关的基因突变的致病机制仍然未知。

近期,中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室潘李锋研究组在国际期刊《自然-通讯》(Nature Communications)发表了题为Structural insights into the interaction and disease mechanism of neurodegenerative disease-associated optineurin and TBK1 proteins 的研究论文。

该团队首先运用一系列的生化手段得到OPTN与TBK1发生相互作用的最小结合片段,然后运用X射线晶体衍射分析技术成功解析了OPTN与TBK1的复合物结构以及相关的TBK1与NAP1的复合物结构。

这些解析的复合物结构不仅首次阐述了蛋白激酶TBK1与OPTN和NAP1相互作用的分子机制,揭示了一种TBK1识别不同脚手架蛋白的通用结合模式,而且从结构水平解释了POAG相关的OPTN E50K突变体和与ALS相关联的TBK1 E696K突变体的致病机制。

此外,通过一系列的生物化学和细胞生物学实验发现:OPTN的E50K突变不仅能增强与TBK1的相互作用,而且还能改变OPTN在细胞内的聚集状态;并且在细胞内,TBK1 E696K点突变能特异性地打破TBK1与OPTN的相互作用,但并不显著影响TBK1与其它受体蛋白的相互作用。此项研究为进一步理解和阐明自噬受体蛋白OPTN的作用机制、蛋白激酶TBK1参与调节OPTN介导的选择性细胞自噬分子机制以及TBK1和OPTN相关的基因突变引起神经退行性疾病的致病机理提供了重要的结构基础。

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