“杀手之王”蓝长腺珊瑚蛇毒液未来将可用于缓解疼痛
2016-11-02 08:53:42   来源:中国新闻网
内容摘要
蓝长腺珊瑚蛇的毒性十分强烈,澳大利亚昆士兰大学的毒物专家布莱恩•弗莱博士(Bryan Fry)研究发现,这种毒腺十分独特,而有资料证明,这种蛇的毒液可以在未来制成十分有效的止痛剂。

蓝长腺珊瑚蛇被称作“杀手之王”,蓝长腺珊瑚蛇身长两米,身上有着漂亮的花纹和特征鲜明的珊瑚色头部和尾巴。生长在东南亚地区,专门捕食眼睛王蛇。

蓝长腺珊瑚蛇的毒腺长度是身长的四分之一。它在攻击猎物时,其毒素“几乎立刻”产生效应,使猎物发生痉挛。科学家们认为,这种毒腺十分独特,有资料证明,这种蛇的毒液可以在未来制成十分有效的止痛剂,有可能为缓解癌症病人的疼痛带来曙光。

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澳大利亚昆士兰大学的毒物专家布莱恩•弗莱博士(Bryan Fry)表示,蓝长腺珊瑚蛇的毒性十分强烈,猎物被咬后会立即发生痉挛,死亡率很高。但对那些患有癌症的病人来说,这种毒蛇的毒液却可以有效缓解病人的病痛,还包括骨折病人。

他同时对这一物种的生存现状表示担忧,目前这种蛇的居住地已经有80%遭到毁坏。

他说:“我们需要保护好自然环境,这种蛇在亚洲的雨林里很常见,但是现在它们的数量正在急剧下降。”

尽管研究结果很让人振奋,但要制成药物面世还需要很长一段时间。


蛇毒医用价值高 眼镜王蛇毒素效果是吗啡200倍

它几乎无所不在,看到它总令人感到恐惧,它甚至是致命的:全球每年都有成千上万人因它而死。但是有些时候它又能帮助人类治病。对眼镜王蛇和缅甸蟒的基因序列的解读能够解释蛇和它的毒性演变的关键,这也成为未来制药业发展的基础。

西班牙《趣味》月刊刊文称,最勇敢的爬行动物学家在大自然中寻找和捕捉致命的黑曼巴、响尾蛇或亚马逊巨蟒。然后把它们带回到实验室反复研究。时至今日,科学家们已经发现要想了解蛇这种爬行类动物,从最根源处探究它的分子生物结构是最为有效的方法。现在一个研究团队已经首次获得了眼镜王蛇这种剧毒毒蛇的基因序列。另一组科学家则分析了缅甸蟒的基因序列。这两项同时进行的研究成果让比较两种基因序列和了解蛇类毒性来源成为可能。蛇类的毒性是医药应用的关键物质。

科学家分析的这两种蛇代表了蛇亚目相反的两个极端,这种差异性可以帮助科学界揭开蛇的进化路程。缅甸蟒一年当中只吃3到5顿饭,一次进食就可以为它提供全年1/3的能量。而世界上毒性最强的蛇类,长达4米的眼镜王蛇其毒液的主要成分是肽和蛋白质,可以快速地杀死猎物。被称为“毒蛇医生”的进化生物学家布赖恩·格里戈·弗赖伊指出,遗传因子证明,作为一个整体,蛇类以非常快的速度得到进化,它们在进化中改变现有的一些功能,使其他新的功能得到发展。

来自荷兰莱顿国立自然史博物馆的弗雷克·冯克负责主持破解眼镜王蛇基因组序列的工作。这个研究团队还包括了来自其他国家的一些专家。研究揭开了眼镜王蛇的与众不同之处,比如毒腺和附属腺体内不同的基因活动方式。附属腺体是一个尚不太了解的组织结构,毒液在从毒蛇牙喷射出去之前就要经过附属腺体。其他物种的附属腺体能够产生一种与致命合成物结合在一起的凝聚素。但眼镜王蛇毒液中的凝聚素却没有毒性,而是发挥着一种仍待破解的神秘作用。

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研究人员“阅读”了眼镜王蛇在毒性物质产生中的基因表达,认为眼镜王蛇的毒素是从具备不同功能的其他系统进化而来,比如代谢或消化系统。在生物进化竞赛中,毒蛇的最大优势在于,毒性功能的基因表达发生了剧烈的变化。冯克认为,“这是基因自然选择的最完美例证”。对毒性基因不断突变的分析,以及对眼镜王蛇和缅甸蟒的基因与其他陆地脊椎动物的基因进行比较揭示出,毒蛇的基因序列经历了很多快速的变化,满足了它适应自然的需求。科学家认为,蛇类基因的积极选择是脊椎动物的10倍,这意味着蛇类的基因突变对这一物种而言都是具有优势性的。科学家们刚刚开始整理已经获得的一些数据,希望能为蛇类进行更加详细的基因排序。美国得克萨斯大学阿灵顿校区的生物学家托德·卡斯托还在关注盲蛇和其他更多的蛇类。他认为,“自然史留下了太多的问题,要想回答所有问题最好的办法就是分子生物学”。

报道称,随着对蛇类越来越了解,也在它们身上发现了越来越多实用且有益的价值。研究人员希望从蛇体内的毒性物质中找到能用于开发治疗各种疾病的药物的成分。来自于这种爬行动物体内的肽成分和蛋白质与负责调解血压和血液凝结的分子相结合,引发心血管系统的致命关闭。还有一些蛇类能够释放出抑制神经系统的分子。但是,这种杀死人体器官组织的方式或许也是治愈一些疾病的关键。在蛇毒腺产生的混合合成物中隐藏着能够抑制疼痛和降低血压的氨基酸。科学家认为,还有有待发现的肽有助于预防心肌梗塞或治疗癌症。

新加坡国立大学的生物学教授基尼·曼朱纳塔在《科学》杂志上指出,研究人员已经注意到在蛇类的毒腺中存在着很多种独特的蛋白质,“我可以肯定地说,未来将有越来越多用蛇毒开发出来的新药问世”。

事实上,近年来医药专家们结合使用光谱测定法和超深测序法已经取得了一些进展,这是两种能够帮助科学家快速确认蛇毒中未知肽成分的技术。科学家感兴趣的不仅仅是毒蛇,因为据估计世界上存在着大约17万种不同的有毒生物。基尼·曼朱纳塔指出,“按保守估计,如果每一种毒物中平均含有250种肽,那么我们面对的就是一个超过4000万种有待开发的物质的庞大自然图书馆”。

药物学家对蛇毒的早期研究要追溯到上世纪60年代。当时正在研究矛头蝮的毒素效应的巴西科学家们发现,这种蛇体内含有的肽能够迅速降低血压。不久后,美国医药化学专家合成出一种被称为“卡托普利”的小分子物质,它是一种血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI),可以效仿矛头蝮体内肽的作用。卡托普利是第一种ACEI类药物,由于其新的作用机制和革命性的开发过程,卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。今天它已经被广泛运用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。

1998年,美国食品和药物管理局批准了一种新药—埃替非巴肽。这是一种基于响尾蛇的有毒结构开发出的用于抗血小板治疗的抗凝血剂。一年以后,一种叫“替罗非班”的类似药物问世,这是一种从蝰蛇体内蛋白质开发出来的药物。很多种来源于蛇毒的药物,比如强大的治疗疼痛的镇静剂都是在临床试验阶段被发现的。

在治疗疼痛方面,蛇和其他生物的毒素有着十分光明的应用前景。电压门控钠离子通道(Nav)1.7这种蛋白质在传导痛觉中起着重要作用。然而,2006年研究人员发现这种蛋白质发生突变的人感觉不到疼痛。但是要想找到足够小的分子,在不影响人体细胞内其他类似通道的情况下来阻断Nav1.7蛋白质却是一件不可能的事情。

于是有研究人员建议可以利用动物的毒素来完成阻断的任务,但是这却是一项极为复杂的工作。要想分离构成毒素的肽成本高昂,有时还会导致免疫反应,而且必须使用注射的方法,因为人体的胃可以将其分解。尽管如此,科学家还是找到了可以通过口腔摄入的稳定的肽。它就是眼镜王蛇的毒素,它的作用是吗啡的20倍到200倍,只需将其含在舌下。

为了生存,蛇这种生物必须为自己进化出一套最佳的自然生存技能。从蛇的这种尖端致命机体中,人们或许可以找到更多对抗人类目前尚不能治愈的疼痛的有效武器。


能对付18种蛇毒的新型抗毒血清或将问世!

每年,全世界多达94000人死于毒蛇口下,大多数发生在南亚和撒哈拉以南的非洲地区。

在抢救过程种,主要困难在于没有一种全球通用的抗毒血清。直到最近,最有效的处理办法是每种毒蛇对应一个有针对性的抗毒血清。但这意味着医生必须在约600种“嫌疑犯”中找出“凶手”,准确判断出病人被哪一种毒蛇咬了,而这会让存储抗毒血清变得代价昂贵。

在非洲,最有效的治疗方法是使用多功能抗毒血清,对付陆地上的各种毒蛇和眼镜蛇。但根据目前的报告,2016年6月,这种抗毒血清的存储量就将告罄。主要供应商法国一家制药公司已经停止生产,因为这种血清不再盈利。

不过,好消息是,现在泰国科学家发现了一种抗毒血清,可以治疗亚洲和非洲18种毒蛇的咬伤。该团队表示,他们的血清价格更低,应用更广泛,为资源短缺而又急需血清的地区带来了一线曙光。

能解百毒

对于蛇的危险性,曼谷朱拉蓬研究所的Kavi Ratanabanangkoon已经有了充足的第一手经验。

他说:“我那里养了15只狗,伤心的是,其中5只都被眼镜蛇咬死了。花园里偶尔会出现1.5米长的眼镜蛇,危险就在我们身边。”

为了找到应用范围更广的抗毒血清,Ratanabanangkoon和同事从6种亚洲蛇中选取了12种毒液样本,包括4种眼镜蛇和2种金环蛇。

他补充说,像马来环蛇这样的蛇不太容易捕捉到。研究团队不得不传出消息,他们愿意为一条野生的蛇支付100美元。一旦蛇被捉到,泰国红十字会旗下的毒蛇研究所将会代表研究团队负责照顾它们,并挤出毒液。

在制作抗毒血清的过程中,科学家一般会先把非致命量的毒液注射到马体内,再收获它们产生的抗体。

但这次不一样,研究团队首先过滤出9个样本中所含的最致命的毒液蛋白。(另外三种因为获得的毒液不够而没有进行过滤处理。)

这么做的理论依据是,只用最重要的蛋白质,让马产生有效的血清,虽然它们被注射的是多种毒素混合的“强效剂”。

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研究人员先后给小白鼠注射了毒液和得到的血清,结果发现所有小白鼠都康复了,这一结果发表在本月的《PLOS被忽视的热带疾病》( PLOS Neglected Tropical Diseases )杂志上。更可喜的是,该抗毒血清不仅对研究中的6种毒蛇有效,还能对付12种相关的蛇的毒液。

这种血清从埃及和喀麦隆的4种非洲毒蛇的毒液下,救下了那些小白鼠,这一点让Ratanabanangkoon感到非常惊讶,这也许是因为这些毒蛇也属于眼镜蛇家族,可能有着相似的毒素。

研究团队希望利用这种方法最终能制造出一种多功能抗毒血清,对抗亚洲和非洲眼镜蛇家族里的所有毒蛇。

概念验证

亚利桑那大学蛇毒研究所主任Leslie Boyer表示,和其他抗毒血清相比,研究中产生的抗体数量(血清有效性的指向标)虽然有一些,但并没有太多。她还指出,这项研究规模较小,研究人员没有把结果与更传统的单体抗毒血清作对比。

但她说,这次研究是一次不错的概念验证,虽然方法看起来平淡无奇,但可能比制造合成抗毒血清这种高科技解决方案更实用。

Boyer说:“我很喜欢这项研究,从我听到的消息来看,亚洲的一些小国家急需找到被罕见的蛇咬伤的治疗办法。在公共健康领域,这将会是一个巨大的进步。”她还补充说,希望泰国团队能得到更多的资金支持,来做更大的对照试验。之后,研究团队还需要在人类身上进行临床试验。

如果这种多功能抗毒血清最终能进入市场,研究团队强调他们将尽力做到让血清价格便宜,易于购买。

Ratanabanangkoon说:“这个过程非常简单,我们没有申请专利。”


寒凉抗蛇毒中药具有抗心肌缺血作用

河北省中医院博士生导师李佃贵教授和白求恩国际和平医院医学博士李振彬主任医师等人,在其共同完成的河北省自然科学基金委员会资助项目“抗内皮素中药对实验性心肌缺血/再灌注损伤的保护作用”研究中,从宏观和微观水平上发现了寒凉中药具有抗心肌缺血作用。该发现突破了传统的使用辛温中药抗心肌缺血的治疗理念,丰富了对缺血性心脏病中医病机的认识。同时,该研究还发现了寒凉中药具有拮抗内皮素作用,从而发展了寒凉中药的功能主治。该研究日前荣获中华中医药学会科学技术三等奖。

缺血性心脏病是严重影响人类身体健康的常见病和多发病,而内皮素在心肌缺血/再灌注损伤的发病中起着重要作用。近年来的研究证实,内皮素与蛇毒有因、同源的染色体结构和相似的生物学作用,而抗蛇毒中草药可拮抗内皮素的致小鼠死亡作用、升压作用和缩血管效应。据此,李佃贵等人推测,传统抗蛇毒中草药具有内皮素拮抗剂的特征,因而具有抗心肌缺血/再灌注损伤等治疗心血管病的潜在作用。为验证这一假说,李佃贵等人以具有寒凉性质的益母草、穿心莲等抗蛇毒中药为主,组成清心饮方药,通过离体和在体动物实验及初步临床观察,从多方面探讨了抗蛇毒中药对心肌缺血和再灌注损伤的保护作用。

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他们通过实验研究发现,清心饮方药对垂体后叶素所致缺血性T波和ST段改变有明显改善作用,且防治效果具有剂量依赖性;在抗心肌缺血和抗氧化作用方面,清心饮方药可改善盐酸异丙肾上腺素所致大鼠心肌缺血心电图(T波降低和ST段下移)改变,能减少缺血心肌细胞CK、LDH的释放,还能使心肌SOD活力明显增强、SOD含量降低;在对心肌缺血/再灌注损伤大鼠心肌梗死面积及血清CPK、LDH、SOD、MDA的影响方面,清心饮方药治疗组实验动物可见心肌梗死面积显著缩小,清心饮方药对降低血清MDA含量具有显著作用;在粉防己碱对I/R损伤的保护作用方面,该药可明显改善心功能,同时应用粉防己碱可显著抑制血管平滑肌细胞的增殖,其细胞计数及3H-TDR掺入值明显低于对照组及内皮素组,内皮素+粉防己碱组则显著抑制了细胞增值,粉防己碱可明显抑制VSMC的c-jun基因表达。

在实验研究的基础上,李佃贵等人还临床观察了清心饮方药对56例无症状性心肌缺血(SMI)患者动态心电图的影响。结果显示:清心饮方药组和对照组均可明显减少SMI发作次数和SMI持续时间;清心饮方药组ST段压低发作次数和ST段压低持续时间治疗前后比较有非常显著差异,对照组上述两项指标治疗前后差异亦非常显著;治疗后两组间比较,清心饮方药组SMI发作次数减少和SMI持续时间缩短幅度均显著优于对照组,表明清心饮方药具有较好的抗心肌缺血作用。

据李佃贵等人分析,清心饮方药的抗心肌缺血作用机制,除与其具有抗蛇毒、抗内皮素作用有关外,还可能与其具有抗血小板聚集、改善微循环、降低血黏度等密切相关。

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